去甲基化酶ALKBH1重塑tRNA修饰和偏好密码子翻译驱动肿瘤发生与耐药的机制

2025年5月，美国希望之城（City of Hope ）陈建军教授、邓晓岚副教授，芝加哥大学何川教授以及中国科学院杭州医学研究所沈超研究员，在Cancer Discovery上在线发表文章。揭示ALKBH1通过调控tRNA修饰，增强tRNA解码能力和偏好密码子翻译，从而驱动急性髓性白血病（AML）的发生和对一线临床药物BCL2抑制剂venetoclax的耐药。此外，该研究针对ALKBH1调控蛋白翻译的机制，提出表观遗传翻译组学的概念（  Epitranslatomic ” ），即通过调控与密码子解码相关的RNA修饰，快速调整翻译机器的翻译效率、保真度和密码子偏好性，满足细胞(特别是肿瘤细胞)在特定场景下的蛋白合成需求。该研究为开发ALKBH 1 靶向药物以及深入研究表观遗传翻译组学打下了坚实的理论基础。

 研究结果如下：

• 证实ALKBH1是tRNA的主要去甲基化氧化酶，可将 C34 wobble位点上的5 甲基胞嘧啶（m5C/m5Cm）转化为5 甲酰胞嘧啶（f5C）。

• ALKBH1缺失显著降低WDR43翻译，导致线粒体呼吸、膜电位以及蛋白质合成受损。

• ALKBH1–WDR43轴还通过调控抗凋亡蛋白 BCL2 的表达维持线粒体稳态。

• ALKBH1或WDR43敲降显著提高白血病细胞对venetoclax的敏感性（10-50倍），并令耐药细胞重新敏感。

• ALKBH1在正常造血系统中并非必需，靶向ALKBH1或其下游偏好密码子翻译有望成为急性髓性白血病和其他ALKBH1高表达肿瘤的新型治疗策略。

图1 ALKBH1分子机制示意图