NKG2D：肿瘤免疫、自身免疫疾病新靶点

膜蛋白NKG2D，是一种在人类天然杀伤细胞（NK），CD56+和CD8+T细胞表面表达的激活性受体，在天然免疫中发挥着重要的作用，参与病毒感染细胞的识别及 NK 对肿瘤细胞的杀伤，是 NK 和 T 细胞共有的最典型的受体之一。在人类中，NKG2D有两个配体(NKG2DL) 家族：主要组织相容性复合体 (MHC) I类链相关蛋白(MIC) 和UL16结合蛋白(ULBP) 家族。小鼠NKG2DL由小鼠 UL-16 结合蛋白转录样 1 (MULT1)、视黄酸早期诱导 (RAE)-1α-ε 和组织相容性蛋白 60 (H60) a-c 家族的成员组成。

自然杀伤 (NK) 细胞是先天免疫系统的天然细胞毒性效应细胞，可以识别转化或感染的细胞。NK细胞表面的激活性受体和抑制性受体共同决定着NK细胞的“行动方向”。这些受体的表达和激活之间的正确平衡对于NK细胞的正常功能至关重要。

图1 NKG2D的功能示意图 

临床研究显示，NKG2D表达水平与癌症进展相关，早期胃癌患者单核细胞中NKG2D表达高于晚期患者。NKG2DL在多种恶性肿瘤中表达水平升高，但因癌症类型而异。生物制药公司Nkarta Therapeutics宣布在 NKX101 的 I 期临床试验中已完成首位患者给药。NKX101是该司研发的第一个靶向 NKG2D 的“通用型”CAR-NK 细胞疗法。用于治疗复发 / 难治性急性髓细胞白血病（AML）或高危骨髓增生异常综合征（MDS）。早在2018年，Celyad研发的CYAD-01（又名CAR-T NKG2D，是一种CAR-T细胞疗法）在转移性结直肠癌治疗评估中取得重要里程碑，而且接受NKG2D-CAR-T治疗的r/r AML患者获得完全缓解。 

NKG2D也在自身免疫疾病中起到关键作用，其表达和功能的变化与疾病的发生发展密切相关。在类风湿性关节炎（RA）中，特定的NKG2D基因多态性与疾病的发生风险增加有关，并且与抗肿瘤坏死因子（抗TNF）治疗的反应性相关此外，系统性红斑狼疮（SLE）患者中，NKG2D基因型的变异与疾病的易感性相关，可能影响NK细胞的调节功能。NKG2D在克罗恩病（CD）中的作用也得到了研究，其阻断剂能够减轻症状，表明NKG2D可能在调节NK细胞活性和黏膜免疫反应中发挥作用。这些发现为自身免疫疾的治疗提供了新靶点。