重磅前沿：癌症免疫治疗新靶点！TEAD4

Hippo 通路异常激活是实体瘤恶性进展核心驱动程序，TEAD4 作为通路末端关键转录因子，定位于细胞核内，可与去磷酸化 YAP/TAZ 形成转录复合物，结合靶基因启动子，调控增殖、干性、趋化因子与免疫检查点分子转录。大量临床样本证实，TEAD4 在三阴性乳腺癌、胰腺癌、结直肠癌、恶性间皮瘤中显著高表达，与肿瘤侵袭转移、免疫治疗耐药、患者不良预后高度相关。

2025 年，Cell Death& Differ揭示 YAP‑TEAD4 复合物介导肿瘤细胞固有免疫抑制的分子机制，解析 TEAD4 重塑肿瘤免疫微环境的完整机制。

研究证实，高活性 TEAD4 复合物直接启动 PD-L1、VISTA 免疫检查点及 CSF1、IL-6 趋化因子转录，大量招募髓源性抑制细胞（MDSC）浸润病灶；同时诱导 CD8 + 效应 T 细胞耗竭衰老，构建强免疫抑制微环境。TEAD4 还会上调上皮间质转化基因，增强肿瘤干细胞活力，双重促进原发灶增殖与远处转移。TEAD4 抑制剂可阻断 YAP-TEAD4 蛋白互作，逆转下游致癌转录程序。

动物模型显示，TEAD4 抑制剂单药可使高表达实体瘤体积缩减 45%-72%，联合 PD-1 免疫抑制剂协同增效显著，对 CAF 富集、免疫冷肿瘤均具备明确抑瘤效果。该抑制剂靶向肿瘤异常活化的 TEAD4 复合物，对正常组织 Hippo 稳态无明显干扰，体内实验未见明显肝肾、造血毒性；用药后可下调免疫抑制分子分泌，减少 MDSC 浸润，恢复 CD8+T 细胞抗肿瘤杀伤功能，为难治实体瘤提供全新精准免疫靶向方案。