重磅前沿：实体瘤核心致癌靶点 KRAS-G12D

KRAS-G12D 是驱动胰腺癌、结直肠癌、非小细胞肺癌进展的核心突变蛋白，长期被视作 “不可成药” 靶点。该突变使 12 位甘氨酸突变为天冬氨酸，破坏蛋白 GTP 水解活性，持续锁定活化构象，持续激活 MAPK、PI3K/AKT 促癌通路，同时重塑肿瘤免疫微环境，介导原发免疫治疗耐药PMC。

2023 年《Nature》重磅论文系统解析 KRAS-G12D 双重致癌机制：突变蛋白重编程肿瘤干细胞，诱导上皮细胞去分化增殖；同时驱动肿瘤细胞高分泌 CCL9、IL-23 等趋化因子，大量招募髓源性抑制细胞浸润，抑制 CD8 + 效应 T 细胞浸润与杀伤活性，构建深度免疫抑制微环境，是难治实体瘤预后不良的核心标志物。

新型选择性 KRAS-G12D 抑制剂 MRTX1133 可通过离子盐桥特异性结合突变天冬氨酸位点，阻断下游致癌信号。临床前动物模型显示，抑制剂单药可使突变型胰腺、肺部肿瘤体积缩减 75%-85%；联合 PD-1 免疫检查点抑制剂可协同清除免疫抑制细胞，大幅提升抗肿瘤免疫应答，对化疗、免疫单药耐药的 KRAS-G12D 阳性实体瘤均起效PMC。

该靶向药物仅特异性结合突变 KRAS 蛋白，对正常组织野生型 KRAS 无明显抑制，动物实验未见肝肾、造血系统毒副作用。靶向 KRAS-G12D 可逆转肿瘤免疫抑制表型，减少免疫抑制细胞富集，恢复机体抗肿瘤免疫，为临床高发 KRAS-G12D 突变难治肿瘤提供全新精准治疗方案。