Cancer Cell 同期连篇文章：揭示MLH1相关的dMMR肿瘤免疫治疗新机制

2020年12月，国际顶尖肿瘤学期刊 Cancer Cell在线发表了美国西南医学中心团队背靠背的两篇论文：DNA Sensing in Mismatch Repair-Deficient Tumor Cells Is Essential for Anti-tumor Immunity，和MLH1 Deficiency-Triggered DNA Hyperexcision by Exonuclease 1 Activates the cGAS-STING Pathway。研究团队发现错配修复缺陷（dMMR） 肿瘤因为缺失MLH1基因从而促使核酸外切酶ExoI介导产生了胞质DNA，激活肿瘤细胞自身的cGAS-STING通路，增强了T细胞的肿瘤浸润，从而有助于PD-1抗体的抗肿瘤效果；而受损的cGAS-STING通路会导致免疫治疗的不响应。这个发现为以PD-1抗体为基础的肿瘤治疗提供了新的生物标注物，并为解决那些因为T细胞的肿瘤浸润水平低而导致不响应免疫治疗的临床耐药问题提供了新思路。

图1 MLH1参与DNA损伤修复示意图

 MLH1（MutL Homolog 1）蛋白是一种在人类细胞中发现的DNA修复酶，属于MutL蛋白家族。MLH1蛋白在DNA错配修复（Mismatch Repair, MMR）过程中起着关键作用，这一过程可以识别并修复DNA复制过程中产生的错配碱基对。MLH1蛋白的功能对于维持基因组稳定性和防止癌症发生至关重要。主要参与DNA错配修复和参与DNA损伤应答。在DNA复制过程中，DNA聚合酶偶尔会引入错误的碱基，形成碱基错配或插入 - 缺失环。MLH1 - PMS2异二聚体能够识别这些错配，并与其他错配修复蛋白（如MSH2 - MSH6复合物）协同作用，对错误的碱基进行切除和修复，从而维持基因组的稳定性和完整性。除了错配修复功能外，MLH1还参与细胞对DNA损伤的应答过程。当DNA受到损伤时，MLH1可以激活细胞周期检查点，使细胞周期停滞，以便有足够的时间进行DNA修复；如果损伤无法修复，MLH1还可以参与启动细胞凋亡程序，清除受损细胞，防止其发生癌变。 

正常情况下，MLH-1在细胞中是稳定表达的，但一些突变或表观遗传改变，如启动子甲基化，会导致MLH-1基因的沉默或表达减少。这一情况在约15%的散发性结直肠癌病例中观察到。.当MLH-1表达减少或缺失时，细胞的DNA错配修复机制受到影响，导致基因组的不稳定性增加。特别是在结直肠癌和子宫内膜癌患者中，这种变化与微卫星不稳定性高度相关。临床上，可以通过免疫组织化学染色或聚合酶链反应检测MLH-1的表达水平和功能状态。这对于诊断某些类型的癌症和指导个体化治疗方案具有重要意义。