【Nature】重磅，Nature！“合成致死”靶点WRN，抗癌潜力无限

WRN是一种DNA解螺旋酶，在DNA错配修复（mismatch repair，MMR）缺陷的MSI肿瘤细胞中，敲除WRN基因或耗尽WRN蛋白后，会发生合成致死效应，导致肿瘤细胞死亡，所以 WRN 可能是MSI恶性肿瘤的合成致死新靶点。

2019 年，一系列研究独立揭示了WRN 和 MSI 肿瘤之间具有治疗前景的合成致死关系。WRN（Werner Helicase）是一种具有解旋酶和核酸外切酶活性的多功能酶，在维持基因组稳定性至关重要的各种细胞过程中发挥作用，包括 DNA 复制、转录、DNA 修复和端粒维护。WRN 缺失会导致细胞周期停滞、DNA 损伤、有丝分裂缺陷、染色体破碎和细胞凋亡，特别是在 MSI 细胞中。此外，WRN 敲减减少了移植 MSI 细胞的小鼠的异种移植物生长和肿瘤形成。引人注目的是，各种 MMR 成分的急性消耗并没有诱导 MSS 细胞对 WRN 的依赖。相反，在MSI细胞中重新引入缺失的MMR成分的基因拯救实验未能拯救合成致死关系。这些实验表明，WRN 合成致死关系是通过 MMR 功能障碍的突变后果而不是通过 MMR 缺陷本身来发展的。此外，使用解旋酶结构域、核酸外切酶结构域或两者内的功能丧失突变对 WRN 的各种酶活性进行剖析，证明 MSI 细胞中的WRN 依赖性仅与其解旋酶功能有关。

2021年拜耳花费20亿美元收购了 Vividion Therapeutics 来加大对小分子药物发现新方法的投资。拜耳获得其WRN共价抑制剂VVD-133214的所有权。诺华在Nature发文，揭露其筛选获得的WRN非共价别构抑制剂HRO761，从 150,000 种化合物库中，研究人员筛选了这两种方案的半最大抑制浓度 (IC50) 值，并使用三倍以上的偏移作为真实命中的指标与精选的命中物结合以进行生物物理验证(酶活是结合IC50的三倍)。