CDH17,可能成为消化道肿瘤下一代明星靶点

Cadherin-17（CDH17）属于7D-cadherin家族的一个亚类，它的功能是作为多肽转运器和细胞粘附分子来维持上皮组织的完整性。Cadherin 17结构不同于经典Cadherins，包括EC1到EC7七个cadherin重复序列和18-20个氨基酸的胞内结构域。 

与Claudin18等特异性靶点相似，CDH17在正常组织中仅位于并局限于肠上皮细胞之间紧密连接的侧膜上，不表达在顶端或底面。由于缺乏极性，肿瘤细胞表面均表达。在胃肠道肿瘤，CDH17在超过50%胃癌、90%~95%结直肠癌、53%胆管癌，50%胰腺癌及部分肝癌中表达。同时CDH17表达与多种实体瘤预后相关，在胃癌和结直肠癌患者中，CDH17高表达与更短的生存期和疾病无进展相关，且CDH17水平（IHC=3+/IHC=2+/IHC=1+）呈表达水平相关性。 

2022年3月，《Nature Cancer》上刊载了一篇关于CDH17 CAR-T细胞疗法治疗神经内分泌肿瘤（NET）和胃肠道癌（GIC）的研究，结果显示该疗法在多个体外模型中以CDH17依赖性方式杀死人和小鼠肿瘤细胞。在肿瘤异种移植或原发小鼠模型中，该疗法完全消除了表达CDH17的NET和GIC。CDH17 CAR-T相比其他靶向的同类疗法表现出优越的安全性，对同样表达CDH17的正常肠上皮细胞无毒性。接受治疗的小鼠的小肠和结肠完好无损，其胃、胰腺、心脏、肝脏和肾脏中也未观察到明显的结构损伤。这可能是因为CDH17仅存在于肠上皮细胞之间的紧密连接处的健康组织，而CAR T细胞不能到达或结合到该位置。 

图1 CDH17结构示意图