最新Nature：癌症治疗新靶点！NNMT

癌症相关成纤维细胞（CAF）是肿瘤微环境中的关键细胞，通过重塑细胞外基质（ECM）、旁分泌信号和免疫抑制等方式支持肿瘤生长和转移。烟酰胺N-甲基转移酶（NNMT）是一种细胞质酶，能够催化S-腺苷甲硫氨酸（SAM）向烟酰胺（NAM）转移甲基，生成1-甲基烟酰胺（1-MNA）和S-腺苷同型半胱氨酸（SAH）。这一反应会消耗甲基循环中的甲基，导致DNA、RNA和组蛋白甲基化减少，从而引发表观遗传变化。之前的研究表明，NNMT在多种癌症类型中表达增加，与肿瘤生长、转移和不良预后相关。

2025年，Nature期刊发表论文NNMT inhibition in cancer-associated fibroblasts restores antitumour immunity，研究了NNMT在CAF中的功能，并揭示了其通过表观遗传变化影响肿瘤免疫微环境的机制。

图1 NNMT参与肿瘤免疫微环境机制示意图

研究发现，NNMT（Nicotinamide N-methyltransferase，烟酰胺N-甲基转移酶）在所有CAF亚型中高度表达，并通过调控组蛋白H3K27me3甲基化，驱动补体因子的分泌，进而招募免疫抑制性髓源性抑制细胞（MDSC），形成免疫抑制微环境。NNMT高表达耗竭细胞内SAM（S-腺苷甲硫氨酸），降低组蛋白H3K27me3水平，解除对补体基因的转录抑制。CAF大量分泌补体C3、C1QA等蛋白，吸引MDSC浸润肿瘤微环境。MDSC抑制CD8+T细胞活性，导致免疫系统对肿瘤的杀伤力大幅下降。

动物实验中，NNMTi单药可使肿瘤体积减少40%-70%，联合免疫疗法效果更佳。CAF富集的多种难治实体瘤（卵巢癌、胰腺癌、三阴乳腺癌等）均有显著疗效。NNMTi对正常组织影响小，未见明显毒副作用，并可逆转CAF的免疫抑制表型，降低补体分泌，减少MDSC浸润，增强CD8+T细胞作用。